Doctor Maurizio Suppo

Como muchas otras ideas concebidas para mejorar productos o procedimientos existentes, el camino hacia el nuevo Reglamento europeo sobre IVD (IVD-R) 2017/746 está plagado de buenas intenciones. Sin embargo, algunas de estas intenciones pueden añadir mayor complejidad a la actividad diaria de los laboratorios clínicos de citometría de flujo a causa de las últimas regulaciones para las pruebas desarrolladas en laboratorio (LDT).

Periodo de transición para el IVD-R

El conjunto legislativo todavía en uso para regular la distribución de todos los productos sanitarios IVD en Europa es la antigua Directiva 98/79/CE sobre IVD, redactada hace casi 25 años y que, como ocurre con algo de tal antigüedad, empieza a mostrar serias limitaciones, especialmente cuando se compara con otras legislaciones IVD de distintas zonas del mundo.

Algunos de los signos de la edad de la actual Directiva IVD se reflejan en el hecho de que los ensayos de diagnóstico complementario, de marcadores tumorales e incluso de la reciente COVID-19 (ARN o serológicos) pertenecen todos a la clase de autocertificación y solo pueden introducirse en el mercado de la UE bajo la responsabilidad exclusiva de sus fabricantes, sin la intervención, supervisión y aprobación de una tercera parte (organismos notificados).

Conscientes de las limitaciones de la Directiva IVD existente, los reguladores que redactaron el Reglamento sobre IVD (una mezcla de la Comisión Europea con intervenciones del Parlamento y el Consejo de la UE) pusieron el listón muy alto– en particular para los IVD– y, por tanto, publicaron un nuevo reglamento que, en términos de complejidad y coste, puede estar a la altura de otros marcos y/o contenidos regulatorios existentes.

En mayo de 2017, cuando la Comisión Europea publicó los dos nuevos conjuntos legislativos que regularán tanto los productos sanitarios (2017/745 MD-R) como los IVD (2017/746 IVD-R), el periodo de transición que se inició permitía a un fabricante de IVD introducir un producto en el mercado de la UE bajo el Reglamento IVD; el hecho de que nadie lo hiciera hasta ahora puede deberse a diversos motivos, entre los cuales destacan los siguientes:

• El primer par de organismos notificados (ON) para IVD-R aparecieron solo en octubre de 2019 y, hasta la fecha, no se ha conocido ningún otro aspirante. El de Reino Unido no debe tenerse en cuenta puesto que con el Brexit perdió su estatus el 1 de enero de 2021. De hecho, toda la atención se ha puesto en el nombramiento de los ON del reglamento para productos sanitarios, pero llegó la COVID-19 y todo se detuvo. Sin los ON, los fabricantes no pueden conseguir la aprobación de sus productos en el marco del IVD-R.
• El lanzamiento del primer producto en el mercado bajo el IVD-R implica tener en marcha todos esos procesos para la evaluación del funcionamiento y la vigilancia poscomercialización, y esto no es una tarea fácil de conseguir.

En su revisión del conjunto legislativo anterior y el nuevo, este artículo proporcionará una amplia cobertura de primer nivel del nuevo Reglamento IVD de la UE y elaborará específicamente el modo en que las autoridades de la UE regularán la gran mayoría de las pruebas desarrolladas en laboratorio (LDT), realizadas actualmente en Europa cada día.

Próximos cambios en la Directiva IVD

Mirando al año nuevo bajo la lente de la nueva Directiva IVD, los cuatro aspectos principales que provocarán el cambio son:

1. Implicación masiva de organismos acreditados en todas aquellas pruebas de detección/medición.
2. Expectativas mucho más altas sobre el modo en que los fabricantes demuestran la evidencia clínica de sus productos.
3. Aparición de un concepto de evaluación del funcionamiento para los productos IVD, que incluye un enfoque mucho más reforzado y sofisticado de la vigilancia poscomercialización.
4. Un enfoque diferente con relación a las pruebas desarrolladas en laboratorio (LDT).
   
    

1. Organismos notificados en todas partes

Todas las pruebas cualitativas o cuantitativas estarán dentro del alcance del organismo notificado que el fabricante tendrá que escoger, pagar y con el que deberá colaborar. Teniendo en cuenta que alrededor del 90 % de los ensayos IVD en circulación hoy día pertenecen a la clase de autocertificación de la Directiva IVD (sin implicación de un organismo notificado), esto representa una verdadera revolución para varios fabricantes de productos IVD; un cambio de paradigma.

Todos los fabricantes de productos IVD que realizaban ensayos en los ámbitos de química clínica, endocrinología, alergias, marcadores tumorales e incluso pruebas diagnósticas complementarias se verán forzados a llegar a un acuerdo con los minuciosos y exigentes revisores del organismo notificado y tendrán que convencerles de que su sistema de gestión de calidad es óptimo. Esto incluye que estén gestionando adecuadamente a los proveedores y, en particular, para los fabricantes subcontratados, que sus procesos de control de diseño, evaluación del funcionamiento y vigilancia poscomercialización no tengan fisuras, así como que la documentación técnica específica del ensayo esté bien estructurada, sea completa y cumpla todos los requisitos.

Empezamos a vislumbrar los nuevos honorarios de auditoría y revisión de TD de los ON según el IVD-R y son muy elevados, tal como se esperaba teniendo en cuenta que probablemente tendremos un tercio (o un poco más) del número de ON que tenemos en la actualidad para la Directiva IVD (muchos menos competidores) y una explosión de trabajo (el 85 % de todos los IVD requerirán la implicación y la aprobación de un ON bajo el Reglamento IVD frente al 15 % bajo la Directiva). Un relevante ON (ya designado por el IVD-R) estimó que esto suponía un aumento de la carga de trabajo del 600 % con respecto a la relacionada con la Directiva IVD.

2. Un listón más alto en la evidencia clínica

Los fabricantes tendrán que aumentar sus esfuerzos para demostrar que su producto merece la aprobación del ON. En el pasado (según el marco legislativo de la Directiva), los ON solo participaban en unos pocos IVD (los incluidos en el Anexo II A, B y las pruebas de autodiagnóstico) e incluso en estos casos los ON se centraban básicamente en el funcionamiento analítico. Ahora, bajo el marco del Reglamento IVD, el enfoque sobre la evidencia clínica ha ampliado el trabajo requerido, forzando a los fabricantes a demostrar también la validez científica (el vínculo entre el analito y la condición clínica) y el funcionamiento clínico además del funcionamiento analítico. Este enfoque supone una novedad para numerosos fabricantes y acarreará bastante más trabajo y costes considerables.

3. Evaluación del funcionamiento global

Si cree que antes de lanzar el producto al mercado solo debe atender a la evaluación del funcionamiento, entonces no ha comprendido el espíritu del Reglamento IVD.

La evaluación del funcionamiento es un proceso “de principio a fin” que debe continuar más allá del lanzamiento del producto y que debe prolongarse hasta la retirada del mismo. Ningún plan de evaluación del funcionamiento está completo si no incluye un plan de vigilancia poscomercialización bien diseñado y bastante elaborado. Tal plan debe incluir la evaluación de los estudios de seguimiento del funcionamiento poscomercialización diseñados para reevaluar de forma continua el funcionamiento del producto en cuestión cuando se compara con otros productos similares. La documentación técnica sobre la evaluación del estado de la técnica o del panorama de la competencia, otro concepto nuevo, se ha convertido en una obligación bajo el IVD-R.

Los tres puntos anteriores representan cambios drásticos para los fabricantes de IVD. Un cambio de paradigma que:

a) Dejará en tierra algunos productos porque no podrán adaptarse al IVD-R a causa del coste de satisfacer los requisitos y quizás al hecho de que ya han llegado al final de su ciclo de vida esperado y

b) Probablemente dejará en tierra algunas empresas porque no podrán saltar este listón mucho más alto impuesto por el IVD-R.

Estos dos factores probablemente modificarán la silueta del mercado de IVD en la UE con posibles efectos que transciendan la UE.

4. La bomba nuclear de las LDT

Sin embargo, existe un cuarto elemento de cambio que impactará principalmente en los laboratorios clínicos y no solo en el territorio de la UE. También afectará a los fabricantes de IVD. Y este hecho por sí mismo es una bomba nuclear en potencia que, si se aplica correctamente, convulsionará el mundo de las pruebas IVD.

La bomba nuclear de las LDT

Muy pocas personas se han percatado de que los reguladores que redactaron el IVD-R lanzaron una bomba nuclear sobre las LDT.

Primero utilizaron la técnica clásica de boxeo de dos golpes al redactar el artículo 5.1: “Un producto únicamente podrá ser introducido en el mercado o puesto en servicio si cumple lo dispuesto en el presente Reglamento siempre que se suministre debidamente y se instale, mantenga y utilice correctamente conforme a su finalidad prevista.”

El golpe del artículo 5.1 parece inofensivo porque simplemente afirma que los productos que se introducen en el mercado (UE) deben cumplir con el Reglamento. Sin embargo, el segundo golpe se asesta con el artículo 5.4, en el que, sin mencionarlas directamente, se afirma esencialmente que todas las LDT se consideran introducidas en el mercado: “Los productos fabricados y utilizados en centros sanitarios (...) se considerarán puestos en servicio.”

Estos dos artículos juntos (5.1 + 5.4) equivalen a la afirmación: “todas las LDT deben cumplir el Reglamento IVD.”

El espíritu del artículo 5.5

El artículo 5.5 desarrolla esta idea aportando algunas excepciones para las LDT que quedan fuera del alcance del Reglamento IVD. El espíritu del artículo 5.5 es que los centros sanitarios establecidos en la UE (consulte la definición más adelante) podrán crear sus propias LDT cuando no existan productos disponibles comercialmente. Esto protegería a los laboratorios para desarrollar LDT con total libertad para enfermedades raras para las que ningún fabricante industrial de IVD se preocuparía de fabricar un ensayo o para aquellas enfermedades emergentes (pensamos en la situación reciente con la COVID-19) para las que la industria todavía no ha desarrollado pruebas disponibles comercialmente..

Sin embargo, las limitaciones impuestas por el artículo 5.5 son muy rigurosas, y se resumen a continuación:

Para desarrollar, fabricar y utilizar una LDT, un laboratorio debe cumplir todos los requisitos siguientes:

1. Ser un centro sanitario europeo 
   1. El IVD-R ofrece una definición en el artículo 2 (29): “Un centro sanitario es una organización cuya finalidad primaria es la asistencia o el tratamiento de los pacientes o la promoción de la salud pública.” A pesar de definir el término, seguimos pensando que el concepto está sujeto a interpretación y necesita una mayor precisión. Por ejemplo, no queda del todo claro si un laboratorio privado de la UE contratado para realizar pruebas IVD en representación del servicio de salud nacional puede considerarse un centro sanitario o no. Por supuesto, ningún laboratorio fuera de la UE encaja en la definición y, por lo tanto, no puede realizar pruebas LDT en las muestras de ciudadanos de la UE que se les envíen.
2. Cumplir con los Requisitos generales de seguridad y funcionamiento enumerados en el Anexo I del IVD-R. 
   1. Esto no es poca cosa. Cumplir con los requisitos especificados en el Anexo I del IVD-R es una tarea ardua y supone una gran cantidad de pruebas y documentación.
3. Disponer de un sistema de gestión de calidad adecuado 
   1. Para poder realizar sus propias pruebas LDT, el laboratorio del centro sanitario europeo debe contar con un sistema de gestión de calidad y el IVD-R especifica incluso que este deberá cumplir la norma ISO-15189 “Laboratorios clínicos, requisitos particulares para la calidad y la competencia”, equivalente a lo que supone la norma ISO-13485 para un fabricante de IVD. En realidad, la norma 15189 es incluso más estricta porque, además del requisito de un sistema de gestión de calidad que cubra todas las fases de diagnóstico (preanalítica, analítica y posanalítica), exige que el laboratorio obtenga una acreditación para cada medición/análisis individual que lleve a cabo.
   2. b. El IVD-R también reconoce que hay varios países (Francia es solo un ejemplo) en los que los esquemas nacionales de acreditación para laboratorios clínicos son idénticos o incluso más estrictos que los de la norma 15189.
      
       
4. El centro sanitario de la UE se compromete a no distribuir sus propias LDT a otras entidades legales (otros laboratorios que pertenecen a distintos hospitales).
5. El centro sanitario de la UE debe justificar que las necesidades (diagnósticas) específicas de la población de destino no pueden ser cubiertas por una prueba equivalente disponible en el mercado.
   
    
   1. La interpretación actual de este requisito es que si existe un fabricante de IVD con un ensayo con marcado IVD-CE que satisface las necesidades de pruebas del laboratorio, entonces este laboratorio no puede realizar sus propias LDT y tiene que adquirir el ensayo con marcado IVD-CE.

¿Quién será responsable de la aplicación de las condiciones anteriores? ¿De supervisar lo que harán los laboratorios clínicos? Las autoridades sanitarias del país donde esté ubicado el laboratorio. Las autoridades sanitarias de algunos países europeos ya han declarado que son plenamente conscientes de las obligaciones de cumplimiento que se pondrán en marcha con el artículo 5 del IVD-R y se están preparando activamente para ello. Otras, por el contrario, no se han pronunciado, por lo que no es posible saber si se están preparando.

Conclusiones

La lluvia radioactiva del artículo 5 descrito anteriormente tendrá un gran alcance. Los laboratorios que en la actualidad suministran de forma rutinaria información de diagnóstico relacionada con pacientes mediante tecnologías de LDT (como los laboratorios de citometría de flujo o los laboratorios que utilizan HPLC y tecnología de espectometría de masas, por citar dos ejemplos) se verán fuertemente afectados por el artículo 5 y sus diversos puntos.

Algunos laboratorios de centros sanitarios ubicados en la UE podrán realizar algunas LDT pero, en la práctica, solo serán pruebas de diagnóstico de enfermedades raras que no estén en ningún catálogo de un fabricante de IVD. E incluso en ese caso, las condiciones que tendrán que satisfacer serán muy duras.

Para el resto de los laboratorios, que representan la amplia mayoría de los laboratorios clínicos, no será posible realizar LDT en Europa, o no podrán realizar LDT fuera de Europa en muestras de ciudadanos de la UE que vivan en Europa que se les envíen. Francamente, responder a los requisitos del IVD-R enumerados en los puntos anteriores será demasiado complicado para estos laboratorios. La única solución alternativa es que la industria de los IVD acepte el reto y transforme todas estas tecnologías actuales sin marcado IVD-CE en unas que cumplan totalmente el Reglamento IVD.

Source: https://www.mlo-online.com/molecular/mdx/article/21158961/potential-impacts-of-eu-ivdregulation-on-the-clinical-flow-cytometry-lab